Był gwiazdą futbolu amerykańskiego, w 1973 roku, gdy występował w Buffalo Bills, uznano go za najlepszego zawodnika ligi NFL. Pięciokrotnie wystąpił w meczu gwiazd i chociaż nigdy nie zdobył tytułu, to siał spustoszenie rajdami. Dwa razy (1973 i 1975) był rekordzistą NFL w liczbie przyłożeń (touch down).
Po karierze sportowej został aktorem, ale mimo że występował chociażby w trylogii „Naga broń", najlepiej został zapamiętany z innej roli – gdy w 1994 roku uciekał w Los Angeles przed policją białym Fordem Bronco, a pościg transmitowały z helikopterów wszystkie najważniejsze amerykańskie stacje telewizyjne, mocno zresztą utrudniając pracę policji.
Dziewięć helikopterów z kamerami spowodowało zakłócenia sygnału i obraz z pościgu pojawiał się nawet w stacjach, które tego nie planowały. NBC nie przestało transmitować piątego meczu finałów NBA między New York Knicks a Houston Rockets, ale obraz wyświetlany był tylko w małym kwadracie w rogu.
13 czerwca 1994 roku była żona O.J. Simpsona Nicole Brown oraz jej chłopak Ronald Goldman, kelner próbujący swych sił w aktorstwie, zostali znalezieni martwi pod domem byłej żony Simpsona. Oboje mieli mnóstwo ran. Na miejscu zbrodni znaleziono zakrwawioną rękawiczkę. Dwóch detektywów pojechało do mieszkania byłego futbolisty, by go zawiadomić o śmierci byłej żony. Na miejscu zobaczyli ubrudzonego krwią białego Forda Bronco. Drzwi otworzył im przyjaciel Simpsona, który powiedział, że O.J. poprzedniego dnia poleciał do Chicago. Policjanci nie mieli nakazu przeszukania, ale na terenie posesji znaleźli drugą rękawiczkę. Testy DNA pokazały, że na obu była krew ofiar.
Mimo wszelkich poszlak świadczących o winie O.J. Simpson nie został skazany na karę śmierci za podwójne morderstwo. Za kratki trafił znacznie później – w grudniu 2008 roku za napad z bronią w ręku, po którym został aresztowany i skazany.